Witherspoon iniciou a sua carreira em comerciais e construiu uma significativa filmografia atuando tanto em comédias como em dramas, começou com o filme O Homem Na Lua e seu currículo inclui como papéis; Vanessa Lutz em Sem Saída (1996, com Kiefer Sutherland e Brooke Shields) e Tracy Flick em Election. Teve participação no premiadíssimo seriado Friends, fazendo o papel de Jill, irmã patricinha e mimada de Rachel (Jennifer Aniston).
